治疗天使综合征的用于恢复ube3a功能的方案基因治疗方案

基因疗法显示出作为天使综合征治疗的早期前景

在 Ben Philpot 博士和 Matt Judson 博士的领导下，这种新疗法普遍具有良好的耐受性，并在动物模型中预防了该病的关键迹象。

北卡罗来纳州教堂山——北卡罗来纳大学医学院的科学家们在JCI Insight杂志上报告说，鼓励针对天使综合症的基因治疗策略进行早期测试智力障碍

天使综合征的遗传学比经典的单基因疾病（如囊性纤维化和镰状细胞性贫血）更为复杂。人类继承了大多数基因的一份母本和一份父本拷贝。天使综合征出现在其母体UBE3A副本以某种方式发生突变或删除的儿童中。由于尚不完全清楚的原因，成熟的神经元通常只表达UBE3A的母本拷贝；父系副本被有效地压制。因此，当母体拷贝丢失时，神经元中就没有该基因的功能。因为UBE3A编码一种有助于调节其他重要蛋白质水平的蛋白质，它的缺失会严重破坏大脑发育。

使复杂性更加复杂的是，神经元表达UBE3A 的两种不同变体或“同种型”，它们的长度略有不同——一种短形式和一种长形式——每一种长形式的比例约为三种短形式。

Philpot 的团队能够制作出一种UBE3A版本，当它被神经元表达时，会以接近正常的比例产生短形式和长形式的 UBE3A 蛋白。科学家们将他们的治疗性UBE3A基因插入到病毒衍生的载体或“载体”中，该载体旨在可靠地传递给神经元。他们将这种载体的溶液注射到新生天使综合征模型小鼠大脑中称为脑室的空腔中，该小鼠缺乏小鼠Ube3a基因的母本拷贝。与患有天使综合征的人类一样，这些小鼠在出生后的最初几个月无法在其神经元中表达 UBE3A 蛋白，并出现运动缺陷、癫痫发作和其他神经系统症状。

Philpot 及其同事证实，在注射后几天，载体携带的UBE3A在整个天使综合征模型小鼠大脑的神经元中变得活跃，其水平与正常基因相似。这种治疗恢复了运动技能学习和挖掘、挖洞和筑巢的基本小鼠行为。未经治疗的小鼠出现了常见的类似天使的损伤。接受治疗的小鼠也不会像未接受治疗的小鼠一样对实验诱导的癫痫发作敏感，重要的是，没有任何明显的负面副作用。

“这是一项概念验证研究，但如果将这些早期结果转化为临床，它们将代表天使综合征患者生活质量的重大改善，”研究主要作者马特·贾德森博士说。 Philpot 实验室的助理，他进行了大部分实验。

研究人员计划进一步发展他们的策略，首先在小鼠和猴子中进行更多测试以优化剂量和递送方法，并最终在等待有希望的安全结果后进行人体临床试验。如果这种疗法可用，研究人员预计它可能能够为任何年龄的人带来好处，但可能带来不同的好处。

“从出生到 4 岁的范围可能是理想的，但我们认为，只要我们能够在大脑中恢复该基因的功能，我们就可能会看到一些改善，”菲尔波特说。