天使综合征的癫痫和癫痫药物介绍
癫痫和癫痫药物 天使综合征（AS）是一神经发育方面的遗传疾病，其特点是发育迟缓，严重言语障碍，平衡或运动失调（通常是共济失调），和频繁笑声。这是由于染色体15q11-13的母系遗传复制的缺陷导致的。导致天使综合征的原因包括缺失这一部分的染色体，两个来自父亲的15号染色体（单亲二倍体），UBE3A基因突变或是遗传印记中心缺陷。有些人满足临床标准AS但没有明确的基因诊断。80％以上AS患者患有癫痫，常常多种癫痫类型同时呈现，且通常难以用药物控制。
正常脑电图
天使综合征的患者其脑电波呈现典型的双正向主波，2-3Hz的棘，以及慢波放电。
天使综合征的患者呈现典型的后缺口delta波。
通过天使综合征基金会（ASF），我们大约联系了1000个家庭与个人，并要求其在线填写一份问卷调查。本次调查包含有关癫痫的存在和表现症状，天使综合征的基因亚型，和癫痫在不同发育时期发展情况的详细问题。问卷也包括开放式问题，要求受访者描述他们家庭成员的癫痫发作的细节。调查问卷还包括对各种癫痫病的治疗，无论药物和非药物，包括开放式问题，要求家庭成员详细阐述使用药物的副作用。
共有来自461份来自天使综合征患者家庭成员的返回问卷（他们被列入本研究课题）。受访患者在诊断时的平均年龄为5.3年（<1-35岁），65％是有一个母亲染色体片段的缺失，18％带有未知亚型，7％为单亲二体（UPD）和UBE3A基因突变，2％与基因印记中心偏瘦缺陷（ID）。
在461个患者中，86％有经历过癫痫发作，其发作的平均年龄是2.9岁。60%的患者存在多种癫痫发作类型（平均1.9种），其中最频繁的有：失张力性发作（41％），全身强直-阵挛性发作（40％），和非典型失神发作（37％）。大约有32％的患者有复杂部分性发作和6％的单独局灶性发作。在这些报告有部分癫痫发作的，8％有继发全身强直癫痫。总体而言，11％的患者只有部分性癫痫发作，而有30％同时有局部和全身性发作。此外，肌阵挛发作，强直性发作，婴儿痉挛症，和Lennox-Gastaut综合征（又称儿童期弥漫性慢棘-慢波（小发作变异型）癫痫性脑病）也被报道（表1）。发作类型是由家庭成员提供的癫痫发作的详细描述来确定。
表1 在天使综合征癫痫阳性患者中各种癫痫发作类型及综合征发生率和频率。
| 癫痫发作类型/综合症 | AS 患病率 | 频率（发作/周） |
| 失张力性发作 | 41％ | 21.5 |
| 全身强直-阵挛性 | 40％ | 9.2 |
| 失神性 | 37％ | 13.9 |
| 复杂部分性 | 32％ | 7.9 |
| 肌阵挛性 | 12％ | 18.1 |
| 阵挛性 | 9％ | 10.4 |
| 继发性全身强直 | 8％ | 8.6 |
| 部分/集中运动性 | 6％ | 11.4 |
| 婴儿痉挛症 | 2％ | 12.3 |
| Lennox-Gastaut综合征 | 1％ | —- |
在调查时，34％的患者家属自报无癫痫发作的平均时间是3.2年，其中，23％的患者的无癫痫发作时间超过1年。癫痫停止发作的平均年龄为8.8岁。在396个曾经有癫痫发作史的患者中，280位提供了足够的数据来确定当前的癫痫率（那些在过去一年中癫痫发作情况被定义为“当前”癫痫）。这些比率列于表2中。另外，28%超过15岁的患者报告其在青春期后癫痫发作频率有增加。
表2 当下有癫痫发作（定义为过去一年中）的天使患者在不同年龄组中的比例（包括280位曾经有癫痫发作的和65位从未发作癫痫的，共345位）
| 年龄（岁） | 百分比与当前发作 | 每组中天使总数 |
| <3 | 46％ | 30 |
| 3-5 | 60％ | 58 |
| 6-8 | 61％ | 51 |
| 9-11 | 71％ | 42 |
| 12-14 | 52％ | 46 |
| 15-17 | 53％ | 45 |
| 18岁以上 | 59％ | 73 |
虽然目前还不清楚被访者中有多少经历过非惊厥性癫痫持续状态（NCSE），137位天使患者（共396位曾经发作癫痫的患者，约占35％）被描述称存在发育倒退。在那些出现发育倒退的患者中，有96位被认为是由癫痫发作引发的，15位被认为由药物引发，剩余的26位则是由于疾病，环境变化，或不确定病因引起。
癫痫发作类型和频率在不同性别中无统计学差异，但在不同的遗传亚型间，癫痫频率存在明显差异。 那些母源染色体缺失和未知亚型癫痫发作率是最高的（分别为89％和90％），而遗传印记缺陷的则为受影响最小的（55％）（表3）。 在不同的遗传亚型间，癫痫的发作类型没有显著差异，除了那些更灾难性的癫痫，如婴儿痉挛和Lennox-Gastaut综合征只在那些染色体缺失或未知亚型（表3）中发生。
表3 天使综合征的不同遗传亚型与癫痫发作评论，多种癫痫类型和灾难性癫痫综合征的关系 。
| 突变类型 | 天使患者比例 | 癫痫发作比例 | 多种癫痫类型并存比例 | 婴儿痉挛和Lennox-Gastaut综合征的比例 |
| 母源染色体缺失 | 65％ | 89％ | 72％ | 4％ |
| 未知类型/临床诊断 | 18％ | 90％ | 60％ | 3％ |
| 单亲二体 | 7％ | 75％ | 38％ | 0％ |
| UBE3A基因突变 | 7％ | 74％ | 80％ | 0％ |
| 印迹缺陷 | 2％ | 55％ | 80％ | 0％ |
有癫痫发作的受访者中，最常用的处方药是丙戊酸（VPA-62％），氯硝西泮（CZP-34％），苯巴比妥（PB-30％），托吡酯（TPM-30％），卡马西平（CBZ-24％），拉莫三嗪（LTG-24％），和左乙拉西坦（LEV-20％）。 药物的完整列表位于表4，并附平均剂量和疗程。 在接受访问的时候，受试者目前平均使用1.2种药物，40％目前使用单一药物，64％的曾经尝试过多种药物（平均3.2种药物）。 只有15％依靠初始开的药物，或者8%依靠第二种尝试的药物实现了良好的癫痫控制，剩余的77％通过药物治疗效果有限。
表4 有癫痫发作的天使患者曾经服用各类抗癫痫药物的比例，平均剂量（毫克/千克/天）和治疗时间长度。
| 药物 | 曾经使用过的比率 | 平均剂量（mg / kg /天） | 平均疗程 |
| 丙戊酸钠 | 62％ | 16（N = 86） | 51个月 |
| 氯硝西泮 | 34％ | 0.4（N = 40） | 36个月 |
| 苯巴比妥 | 30％ | 31.（N = 9） | 14个月 |
| 托吡酯（妥泰） | 30％ | 4.4（N = 28） | 30个月 |
| 卡马西平 | 24％ | 7.3（N = 3） | 33个月 |
| 拉莫三嗪 | 24％ | 8.1（N = 24） | 13个月 |
| 左乙拉西坦 | 20％ | 44.4（N = 23） | 20个月 |
| 苯妥英钠 | 20％ | —- | —- |
| 唑尼沙胺 | 10％ | —- | —- |
| 乙酰胺（Ethosuxamide） | 8％ | —- | —- |
| 加巴喷丁 | 7％ | —- | —- |
| 费尔巴麦特 | 7％ | —- | —- |
| 奥卡西平 | 5％ | —- | —- |
| Tranxene | 4％ | —- | —- |
| 氯巴占 | 4％ | —- | —- |
| ACTH | 2％ | —- | —- |
| Nitrazapam | 2％ | —- | —- |
| 其他 | 5％ | —- | —- |
1.“其他”包括普瑞巴林，mysoline和氨己烯酸。
曾尝试多种药物的受试者的家属被问及哪些药物控制其癫痫的效果最好。效果最好的是丙戊酸钠（25％），随后是氯硝西泮（18％），拉莫三嗪（17％），和托吡酯（14％）。回答比例最低的是卡马西平（2％）和苯巴比妥（2％）。同样地，在那些报告目前无癫痫发作的患者中，使用氯硝西泮（37％）和丙戊酸（28％）的比例最高，其次是氯硝西泮（24％）和托吡酯（20％），卡马西平（4％）最低。卡马西平，到目前为止，有最高的癫痫快速恶化比例（59％），其次是苯巴比妥（15％）相关联。见表5的完整列表。
表5 七种最常用的抗癫痫药物的疗效比较，包括那些尝试过多种药物的患者自认为该药物疗效最好的比例，以及那些认为该药物能实现无癫痫发作，或者加重癫痫的比例 。
| 药物 | 被认为效果最好的 | 无癫痫 发作 | 癫痫恶化 |
| 丙戊酸 | 25％ | 28％ | 5％ |
| 氯硝西泮 | 11％ | 24％ | 5％ |
| 苯巴比妥 | 2％ | 13％ | 15％ |
| 托吡酯（妥泰） | 14％ | 20％ | 8％ |
| 卡马西平 | 2％ | 4％ | 59％ |
| 拉莫三嗪 | 17％ | 11％ | 13％ |
| 左乙拉西坦 | 18％ | 37％ | 12％ |
在天使患者使用的常见的抗癫痫药物中，无癫痫发作和癫痫恶化的比例
在七个最常用的药物中，约50％或更多的曾经使用氯硝西泮（64％），左乙拉西坦（59％），丙戊酸钠（54％），拉莫三嗪（50％），和托吡酯（49％）的受试者在接受调查的时候仍然在使用这些药物，而只有13％的曾经使用苯巴比妥和9%的曾经使用卡马西平的患者在接受调查是还在使用这些药物，表明这些药物可能比苯巴比妥和卡马西平有更好的耐受性和疗效。同样，卡马西平（45％）和苯巴比妥（32％）被报道有不可容忍的副作用，然后是托吡酯（22％），丙戊酸钠（17％），拉莫三嗪（17％），左乙拉西坦（14％）和氯硝西泮（5％）。但是，丙戊酸钠的确存在一些潜在的严重副作用，包括3例报告胰腺炎，4例患者暂时失去行动能力，5例患者经历血小板下降，和另外一个经历着降低白细胞计数。也有一个孩子在使用了拉莫三嗪后发生率Stevens-Johnson综合征。参见表6的完整列表，以及每一种药的常见副作用。
表6 七种最常用的处方药物的耐受性，包括仍然在服用的比例，被报告有难以忍受的副作用的比例，以及每种药物最常见的副作用 。
| 药物 | 仍然在服用的百分比 | 认为有最坏的副作用 | 认为有其他副作用 | 最常见的副作用 |
| 丙戊酸钠 | 54％ | 13％ | 4％ | 震颤（8％）; 疲劳（7％） |
| 氯硝西泮 | 64％ | 4％ | <1％ | 疲劳（8％）; 肌张力低下（6％） |
| 苯巴比妥 | 13％ | 20％ | 12％ | 嗜睡（14％）; 烦躁（9％） |
| 托吡酯（妥泰） | 49％ | 15％ | 7％ | 减肥（8％）; 认知放缓（7％） |
| 卡马西平 | 9％ | 37％ | 8％ | 增加癫痫发作（20％）; 疲劳（6％） |
| 拉莫三嗪 | 50％ | 12％ | 5％ | 皮疹（6％）; 疲劳（5％） |
| 左乙拉西坦 | 59％ | 10％ | 4％ | 嗜睡（5％）; 烦躁（4％） |
天使综合征患者中仍然在服用的最常用抗癫痫药物的比例，以及其中认为每种药物有最不能容忍的副作用的比例
大约17％的受试者尝试了非药物疗法治疗癫痫。最常见的是饮食疗法，有40名受试者（11％）尝试过这种方式，包括31（8％）的经典生酮饮食，7（2％）的低血糖指数处理（LGIT），和2（1％ ）位非标准化的饮食治疗。除了饮食疗法，16（4％）受试者接受过迷走神经刺激术（VNS）（表7）。
表7 天使综合征患者用使用非药物治疗对抗癫痫的有效性和耐受性，包括自认为这是治疗结果最好的百分比和仍然在使用这种治疗方法的百分比。
| 治疗 | 百分比尝试 | 认为效果最好 | 仍然使用 |
| 生酮饮食 | 8％ | 36％ | 19％ |
| 低血糖指数治疗 | 2％ | 0％ | 57％ |
| 迷走神经刺激术 | 4％ | 17％ | 50％ |
这是目前为止在天使综合征患者中研究癫痫及其治疗方法的最大的研究。癫痫在天使综合征患者中很常见的，通常很难用药物治疗。虽然癫痫在天使综合征患者上通常表现为全身性癫痫，明显的局部癫痫发作也是相当普遍的。然而这一类癫痫对药物的反应并不明显，如卡马西平，其用于治疗局灶性癫痫发作，而通常会加剧全身性癫痫。癫痫在那些母源染色体缺失亚型的患者中表现的最为严重。然而，那些遗传机理未知亚型的天使患者有着与染色体缺失亚型的患者有相似比例的癫痫发病率（90%）。那些更严重的灾难性癫痫，如婴儿痉挛症和Lennox-Gastaut综合征仅见于那些染色体缺失的或未知的亚型。本研究另一个重大的发现是，较新的抗癫痫药物，特别是拉莫三嗪和左乙拉西坦，以及托吡酯（妥泰），似乎在治疗天使综合征患者的癫痫中与旧的更常见的处方药物（丙戊酸钠，氯硝西泮）有相似的功效，且它们有相似的甚至较轻的副作用，无需像丙戊酸钠需要做常规血液监测，潜在的严重副作用的风险更小。非药物疗法如饮食疗法和迷走神经刺激术还显示良好的疗效和耐受性，但由于样本量小，需要进一步研究。除了深入遗传学研究，进一步了解天使综合征的癫痫，可望能够使人们更好地理解癫痫在这一人群的发病机制，并且最终找到更好的方法以有效地治疗天使综合征患者的癫痫。
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